É a perda de ligação entre as células epiteliais que resulta na separação dessas células umas das outras e, como conseqüência, elas assumem formas redondas. As células nas camadas espinhosa, granular e córnea da epiderme e as estruturas epiteliais dos anexos são as que geralmente sofrem acantólise, mas as células basais podem se separar das vizinhas com acantólise quando os neutrófilos se acumulam nas papilas dérmicas e espaços subepidérmicos. As células acantolíticas aparecem em condições inflamatórias como o pênfigo vulgar, em neoplasias como o carcinoma de células escamosas e em lesões císticas como o disqueratoma verrucoso.

Acantólise pode ser induzida pelos efeitos de imunoglobulinas isoladas ou em imunoglobulinas com complemento ligadas nos queratinócitos epidérmicos e anexiais como ocorre no pênfigo foliáceo e no pênfigo vulgar; neutrófilos localizados junto de queratinócitos na parte inferior da epiderme nas dermatites vesiculares subepidérmicas, tais como dermatite herpetiforme, queratinócitos na zona espinhosa nas dermatites pustulosas intraepidérmicas, como no impetigo e queratinócitos infundibulares de foliculites supurativas, como o granuloma de Majocchi; e vesicantes, como ocorre com o uso de óleo de cantaridina, nos queratinócitos epidérmicos.